SCA7 질병이란 무엇입니까? 과학자들이 완치에 한 걸음 더 다가 갈 수있는 이유

디자이너 요법은 특정 질병에 맞는 치료법이며 "신경 퇴행성 질환"으로 알려진 신경계 장애 그룹보다 새로운 치료법에 대한 필요성이 더 커지지 않습니다.

알츠하이머 병이나 파킨슨 병과 같이 이러한 질병의 대부분은 흔하고 잘 알려져 있습니다. 그러나, 일부는 결함 유전자의 결과 인 유전 적 장애가 매우 드뭅니다. 이 모든 질병에서, 잘못 폴딩 된 돌연변이 단백질은 뉴런의 퇴행과 죽음을 초래합니다. 하나의 효과적인 치료 전략은 불량 단백질이 만들어지지 않도록 방지하는 것입니다.

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7)은 눈을 비롯한 뇌의 여러 부위에있는 신경이 타락하여 실명 및 걷기, 말하기 및 균형이 어려워지는 질병 중 하나입니다. SCA7이 우세하게 유전됩니다. 즉 질병을 일으키는 변이의 하나의 나쁜 사본 만 있으면된다는 뜻입니다. 이 질병은 ataxin-7 유전자를 암호화하는 DNA의 짧은 부분이 실수로 반복 될 때 발생합니다. 책에서 한 단어가 2 ~ 3 번 인쇄됩니다. 이 경우 DNA 서열 C-A-G의 세 가지 화학 단위가 반복해서 반복됩니다.

나는 M.D.- Ph.D.로 1991 년에이 DNA 반복에 기인 한 질병에 매료되었다. 학생, 나는 X-linked 척추 및 구근 근위축증이라고 불리는 인간 질병에 대한 책임이있는 최초의 CAG 반복 돌연변이를 발견했습니다. 희소 한 신경근 장애는 사람에게만 영향을 미치기 때문에 약화되고 때로는 휠체어에 국한됩니다. 나는 신경 질환 학자가되기로 결심했습니다. 신경 유전학자는 유전 질환을 전문으로 다루는 유전 학자로서 이러한 장애에 초점을 맞 춥니 다.

최근 논문에서, 동료들과 나는 눈의 신경 퇴행의 진행을 막기 위해 돌연변이 단백질 생산을 차단하는 방법을 기술하고있다. 이 전략이 진보적 인 신경 퇴행성 질환을 중지시키는 데 광범위하게 적용될 수 있기를 바랍니다.

어떻게 DNA 반복이 질병을 일으키는가?

SCA7 환자는 ataxin-7 유전자 중 하나에서 적어도 37 개의 CAG 반복 문자열을 보유합니다. SCA7이 우세하게 유전되는 유전 질환이기 때문에 영향받은 SCA7 환자의 각 어린이는 돌연변이 유전자를 유전하고 장애를 개발할 확률이 50 %입니다.

ataxin-7 단백질은 유전자의 DNA를 전령 RNA로 전사하는 단백질의 집합체입니다. CAG 서열이 37 반복을 초과하면 ataxin-7 단백질이 "잘못 폴딩"되기 때문에 질병을 일으킨다.이 돌연변이 변형 단백질은 뇌 및 눈의 신경 세포에 축적되어 이들을 파괴한다. 우연히도, SCA7에 잘못 폴딩 된 단백질이 축적되는 것은 알츠하이머 병과 파킨슨 병에서 발생하는 분자 문제와 정확히 같은 유형입니다. 잘못 폴딩 된 단백질은 환자의 뇌에 축적됩니다.

SCA7 환자는 그들의 병에 관해서 두 배의 고민을 겪고 있습니다. SCA7 환자가 운동 장애를 일으키는 소뇌 및 뇌간의 뉴런의 퇴행 이외에 걷기 및 말하기와 같은 조정 된 운동을 수행하는 능력의 상실은 또한 눈이 멀게합니다.

현재 SCA7을 치료할 약물은 없으며 질병은 끊임없이 점진적으로 진행되므로 환자는 발병 후 10-25 년 동안이 질병의 중증도에 따라 사망합니다. SCA7은 젊은 연령층, 청소년, 심지어는 어린이로 등장하는 많은 환자들과 함께 모든 연령대의 증상을 유발할 수 있습니다.

저의 연구실과 다른 연구 그룹은 SCA7 치료법을 개발하려고했습니다. 질병이 유독 한 질병 유발 단백질의 축적으로 인해 발생하기 때문에, 우리는 효과적인 돌연변이 치료 전략이 돌연변이 단백질을 만들어 내지 못하도록 차단할 것이라고 추론했다.

새로운 유형의 약물

인간 또는 다른 생물체의 모든 유전자와 마찬가지로 ataxin-7 질환 유전자 DNA는 먼저 mRNA (messenger RNA)로 전사되어야합니다. 그런 다음 ataxin-7 단백질을 생성하기 위해 한 번에 하나의 아미노산으로 mRNA가 번역됩니다.

질병 단백질이 생산되는 것을 막기위한 한 가지 방법은 단백질이 단백질로 번역되기 전에 mRNA를 파괴하는 것입니다. 연구자들은 RNA를 파괴하기 위해 여러 가지 기술을 개발해왔다. 두 가지 주요 접근법이 있습니다. 효과가 입증 된 우리가 사용하고있는 것은 실험실에서 합성되고 안티센스 올리고 뉴클레오타이드 또는 ASO로 알려진 짧은 DNA 단편에 의존합니다.

ASO는 표적 RNA와 완벽하게 일치하는 서열로 합성 된 짧은 길이의 DNA입니다. 세포에서 ASO는 표적 mRNA에 결합하여 DNA-RNA 잡종 분자 인 이중 염기를 형성하며 잠재적으로 외래종이며 파괴 된 것으로 인식됩니다. 우리의 최신 간행물에서, 우리는 ataxin-7 RNA와 일치하는 ASO를 만들고 마우스에서 망막 변성을 치료할 수 있는지 여부를 테스트했습니다. 이 쥐들은 인간 SCA7 유전자 돌연변이로 조작되었으며 인간의 것과 마찬가지로 망막 변성을 일으켜 눈을 멀게하는 것으로 알려져 있습니다.

우리는 안구가 접근 가능하고 안구의 대부분을 형성하는 젤리 같은 물질 인 유리체 유머에 직접 주사함으로써 ASO가 전달 될 수 있기 때문에 먼저 안구 질환에 초점을 맞추기로했습니다.

블라인드

우리 연구에서, 우리는 하나의 눈에 ataxin-7 ASO를 주사하고 다른 눈에는 무작위 대조 ASO를 주사했다. 우리는 ataxin-7 ASO를 주입 한 눈이 대조 눈과 달리 관찰 능력을 유지한다는 것을 발견했습니다. 우리는 마우스의 시력이 좋든 나쁨인지를 물을 수 없기 때문에 시력이 개선되었는지 악화되었는지를 판단하기 위해 망막 뉴런이 빛 자극에 어떻게 반응하는지 측정했습니다.

예상대로, 시력이 좋을수록 ataxin-7 mRNA가 낮고 잘못 폴딩 된 단백질이 적게 축적되었다. 중요하게도 우리는 시력이 저하 된 후에 ASO를 제공하면 시력이 나빠지는 것을 막을 수 있는지 테스트했습니다. 우리의 결과는 우리의 치료가 실명을 멈추거나 심지어는 역행시킬 수도 있음을 암시합니다.

질병이 발병하기 전에 SCA7을 개발할 위험이있는 개인에 대한 유전자 검사를 수행 할 수 있기 때문에 증상이 나타나기 전에 인간 SCA7 환자에서 치료를 시작하여 시력 손상을 예방할 수 있어야합니다. 또한, SCA7 안 질환의 치료 성공은 SCA7 뇌의 퇴행을 치료하기 위해 동일한 ASO 접근법을 사용하는 것이 효과가있을 수 있음을 시사한다.

우리가 개발 한 치료법은 SCA7 환자에 국한되지만,보다 일반적인 신경 퇴행성 질환에서 잘못 폴딩 된 단백질을 생성하는 RNA를 표적으로하는 ASO의 개념은 전 세계 실험실에서 잘 진행되고 있으며 헌팅턴병 및 근 위축성 측삭 경화증 환자에게 희망을 제공하며, 루게릭 병으로도 알려져 있습니다.

영아 발성 척수 성 근 위축증 치료제 인 ASO 치료법 (Spinraza)을 사용한 최근의 성공을 감안할 때, 우리는 인간 특이 적 ataxin-7 ASO 약물이 완성되고 임상 시험이 완료되면 SCA7 환자의 임상 시험을 진행할 수있을 것으로 기대합니다. 안전한.

ASO와 관련 치료의 출현은 의학 연구가 향후 10 ~ 20 년 내에 많은 신경 퇴행성 질환에 대한 강력한 새로운 치료법을 창출 할 수 있음을 시사합니다. 2050 년까지 미국에서만 1 천 2 백만 명이 넘는 사람들이 그러한 질병에 시달릴 것이라는 예상에 따라 이러한 노력은 필연적으로 필요합니다.

이 기사는 원래 Albert La Spada의 The Conversation에 게시되었습니다. 여기에 원본 기사를 읽으십시오.